Bilim adamlarının bildirdiğine göre, Sanofi tarafından tüm multipl skleroz (MS) formlarında kullanımı için geliştirilen Bruton Tirozin Kinazının (BTK) bir inhibitörü olan Tolebrutinib, ileri düzey klinik deneylerde de diğer BTK inhibitörlerinden daha etkili olma potansiyelini gösteriyor.
Klinik öncesi verilere dayanan bulgular, Amerika Multipl Skleroz Tedavi ve Araştırma Komitesi (ACTRIMS) Forumu 2022’de paylaşıldı,
BTK, belirli bağışıklık hücrelerinin, özellikle B-hücrelerinin aktivasyonunun ayrılmaz bir parçası olan bir proteindir. Bu proteinin aktivitesini bloke etmek, MS’te ilerleyişe sebep olan inflamasyonu azaltmaya yardımcı olabilir.
Oral bir BTK inhibitörü olan Tolebrutinib, aktif olmayan ikincil ilerleyici MS (SPMS) dahil olmak üzere, MS’in ataklarla seyreden ve ilerleyici tipleri olan hastalarda şu anda Faz 3 klinik çalışmasındadır. Diğer iki oral BTK inhibitörü (Roche’un Fenebrutinib‘i ve EMD Serono’nun Evobrutinib’i) şu an bir grup MS hastasında Faz 3 denemelerinde test ediliyor.
Sanofi’deki bilim adamları tarafından yönetilen bir ekip, bu üç potansiyel tedavinin göreceli gücünü ölçmek için bir dizi klinik öncesi test gerçekleştirdi.
Yapılan testler ve sonuçları
Bilim adamları, önce biyokimyasal deneylere dayanarak IC50’yi hesaplayarak bu ilaçların güçlerini karşılaştırdılar. IC50, etki etmesi gereken hedefin aktivitesinin yarısını bloke etmek için gereken ilaç miktarıdır; yani bir başka deyişle, daha düşük bir IC50, aynı etkiyi elde etmek için daha az ilaca ihtiyaç duyulduğunu gösterir ve daha yüksek bir etki anlamına gelir.
Sonuçlar, Tolebrutinibin, BTK’yı inhibe etme yeteneği açısından Evobrutinib’den yaklaşık 50 kat daha etkili ve Fenebrutinib’den 9.3 kat daha etkili olduğunu gösterdi. İlaçların B-hücresi aktivasyonunu önleme kabiliyetine ilişkin daha ileri testler tutarlı sonuçlar gösterdi.
Tolebrütinib ayrıca BTK’yı diğer iki ilaca göre daha hızlı inhibe etti: Evobrutinib’den 64 kat ve Fenebrutinib’den yaklaşık 1.800 kat daha hızlı.
Araştırmacılar daha sonra insan olmayan primatlarda (maymunlar) yapılan deneylerin yanı sıra bilgisayar simülasyonları yoluyla her bir ilacın farmakolojik özelliklerini incelediler. Bilim adamları özellikle, topluca merkezi sinir sistemi (MSS) olarak adlandırılan beyni ve omuriliği çevreleyen sıvı olan beyin omurilik sıvısındaki (BOS) ilaç seviyelerine odaklandılar.
Kan-beyin bariyeri MSS’yi çevreler ve adından da anlaşılacağı gibi, hangi maddelerin kandan merkezi sinir sistemine geçebileceğini düzenler. MS için ideal bir BTK inhibitörü, bu bariyeri atlayabilmeli ve MS’te ilerleyişe neden olabilecek inflamasyonun çoğunun gerçekleştiği yer olduğu için MSS’ye girebilmelidir.
Maymun çalışması sonuçları, ağızdan 10 mg/kg dozunda verilen üç ilacın da BOS’ta benzer seviyelerde bulunduğunu gösterdi. Önceki etki verilerine dayanarak, araştırmacılar daha sonra herhangi bir terapinin BOS seviyelerinin, ilacın hedefinin %90’ını bloke etmek için gereken konsantrasyon olan IC90’a ulaşıp ulaşamayacağını hesapladılar.
Araştırmacılar, uygulamadan sonraki ilk birkaç saat içinde, Tolebrutinib’in BOS’ta IC90’dan daha yüksek seviyelerde tespit edilebildiğini, diğer iki ilacın ise IC90 seviyelerini aşamadığını bildirdi.
MSguncel.com’dan notlar
Türkiye dahil olmak üzere şu an bir çok merkezde BTK inhibitörleri üzerine yapılan çalışmalar mevcut. Yapılan faz çalışmaları bir ilacın piyasaya sürülebilmesi açısından önemli ve gerekli adımlardan bir tanesidir. Sonuçlarını dört gözle beklediğimiz bu çalışmalar umarız olumlu sonuçlanır ve MS tedavisi için yeni imkanları kullanıma alabiliriz.
Doç. Dr. Serkan Demir’in 2021 yılının başında paylaştığı köşe yazısını da okumanızı öneririz. Bu yazıda BTK inhibitörleri ve yapılan çalışmalar hakkında bazı bilgiler paylaştı.
Kaynaklar:
- Comparative CNS Pharmacology of Tolebrutinib Versus Other BTK Inhibitor Candidates for Treating MS
- #ACTRIMS2022 – Tolebrutinib More Potent Than Other BTK Blockers
- Yeni yıl ve MS’te yeni umutlar