Bir ilaç piyasaya çıkmadan önce bir çok farklı süreçten geçmektedir. Bu yazımızda sizlere bu süreçleri biraz daha detaylı bir şekilde anlatmak istiyorum.
Son zamanlarda MS için geliştirilen ilaçların haberleri hızla yayıldı. BioNTech (Prof. Dr. Uğur Şahin) firmasının fareler üzerinde etkinliğini duyurduğu MS aşısı, Mersin Üniversitesi’nden Doç. Dr. Furkan Ayaz‘ın çalışması ve uluslararası yapılan diğer çalışmalar.
Bu haberleri okuduktan sonra hepimizin çok umutlandığı bir gerçek. Hepimiz MS hastalığının kesin tedavisini dört gözle beklemekteyiz. Peki bu tarz açıklamalar ilaç geliştirme sürecinin hangi aşamasında? Gelin bunu ilaç geliştirme sürecini detaylı incelerken beraber değerlendirelim.
Hastalarda kullanılmak üzere bir ilacın tasarlanması, geliştirilmesi ve onaylanması 10 ila 15 yıl alabilir. Bunu neye dayanarak söylüyorsunuz diye düşünebilirsiniz. Bu bilgi bugüne kadar piyasaya sürülen ilaçların geliştirme ve piyasaya çıkma sürelerine dayalıdır ve internette kolayca bu bilgiyi teyit edebilirsiniz.
Bazı durumlarda, ilaç geliştirme ve onay süreci hızlandırılabilir – örneğin, ilaç bir hastalık için mevcut ilk tedavi ise veya mevcut ilaçlara göre önemli bir fayda gösteriyorsa. Bunun en doğru örneği şu an içinde bulunduğumuz pandemi sürecinde çalışması yapılan COVİD-19 aşılarıdır.
Bir ilaç hastaya ulaşmadan önce, güvenli olup olmadığını, geliştirildiği durumu tedavi etmede etkili olup olmadığını ve doğru dozajı ve uygun uygulama yolunu belirlemek için titiz testlerden geçmelidir. Ne tür testler olduğunu birazdan ele alacağız.
İlaç Geliştirme Aşamaları nelerdir
- Keşif ve Geliştirme
- Klinik Öncesi Araştırma
- Klinik Araştırma
1. Keşif ve Geliştirme
Keşif
İlaç keşfi sırasında gerçekleştirilen birkaç temel “adım” vardır. Akademik ve endüstri bilim adamları, belirli bir hastalık için potansiyel hedefleri belirlemek için işbirliği yaparlar ve bir hastalıkta yer alan belirli bir biyolojik hedef üzerinde bir etkiyi ortaya çıkarabilecek ilaç bileşiklerini keşfetmek ve optimize etmek için çalışırlar.
Araştırmacılar yeni ilaçları şu yollarla keşfederler:
- Araştırmacıların, hastalığın etkilerini durdurmak veya tersine çevirmek için bir ürün tasarlamasına olanak tanıyan bir hastalık sürecine ilişkin yeni bilgiler.
- Çok sayıda hastalıktan herhangi birine karşı olası yararlı etkileri bulmak için birçok moleküler bileşik testi.
- Beklenmeyen etkileri olan mevcut tedaviler.
- Tıbbi ürünleri vücuttaki belirli bölgelere hedeflemek veya genetik materyali manipüle etmek için yeni yollar sağlayanlar gibi yeni teknolojiler.
Sürecin bu aşamasında, binlerce bileşik tıbbi bir tedavi olarak geliştirme için potansiyel aday olabilir. Bununla birlikte, erken testlerden sonra, yalnızca az sayıda bileşik umut verici görünür ve daha fazla araştırma yapılmasını gerektirir.
Geliştirme
Araştırmacılar, geliştirme için gelecek vaat eden bir bileşik belirledikten sonra, aşağıdakiler hakkında bilgi toplamak için deneyler yaparlar:
- Nasıl emilir, dağıtılır, metabolize edilir ve atılır.
- Potansiyel yararları ve etki mekanizmaları.
- En iyi dozaj.
- İlacı vermenin en iyi yolu (örneğin ağızdan veya enjeksiyonla).
- Genellikle toksisite olarak adlandırılabilen yan etkiler veya olumsuz olaylar.
- Farklı insan gruplarını (cinsiyet, ırk veya etnik köken gibi) farklı şekilde nasıl etkilediği.
- Diğer ilaçlar ve tedavilerle nasıl etkileşime girer.
- Benzer ilaçlarla karşılaştırıldığında etkinliği.
2. Klinik Öncesi Faz (“preklinik”)
Keşif döneminde seçilen kimyasal bileşikler “klinik öncesi faz”a alınırlar. Klinik öncesi yapılan araştırmalar, bir ilaç adayının insan deneklerde test edilmeden önce etkinliği ve güvenliği hakkında önemli bilgiler sağlamak için tasarlanmıştır.
İnsanlarda bir ilacı test etmeden önce, araştırmacılar, toksisite olarak da adlandırılan ciddi zarar verme potansiyeline sahip olup olmadığını bulmalıdır. Bu çalışmalar hayvanlarda ve laboratuvar modellerinde gerçekleştirilir (in vitro ve in vivo).
Hayvanlarda yapılan deneyler arasında biyolojik testler de yer almaktadır. Bu testlerde olası ilacın farmakolojik özellikleri (farmakodinamik ve farmakokinetik) araştırılır.
Bu fazda devreye giren bir diğer çalışma da “üretim” ile ilgilidir. Teknik değerlendirme ve geliştirme de bu dönemde başlar. Kimyasal (yeni üretim metotları, degradasyon ürünleri), analitik (stabilite, kalite güvencesi), farmakolojik (formülasyon) ve ambalajlama ile ilgili geliştirilmesi gereken konular bu çalışmalarda yer alır.
Preklinik faz çalışmaları sonrasında geliştirilmesine karar verilen ürünler “klinik geliştirme fazı”na geçerler. Bu dönemden önce Amerika Birleşik Devletleri’nde FDA’ya (İlaç ve Gıda Dairesi) “Investigational New Drug (IND)” (Araştırılan Yeni İlaç) başvurusunun yapılması gerekir. Bu başvuruda;
- Ürünün kimyasal yapısı ve kaynağı,
- Üretim ile ilgili bilgiler,
- Hayvan çalışmalarında elde edilen tüm sonuçlar,
- Klinik plan ve protokoller,
- Klinik çalışmaları yürütmesi düşünülen araştırıcılar ile ilgili bilgiler sunulur.
IND başvurusuna bir itiraz gelmez ise ürün “klinik araştırma fazı”na geçer.
Kısa bir ara ve açıklama
Umarım bu noktaya kadar çok sıkılmadan takip edebilmişsinizdir. Yani kısaca anlatmak gerekirse ilk adımlar belirli bir potansiyel ilaç hakkında yapılan araştırmaları ve klinik öncesi hayvanlar (örneğin fareler) üzerinde yapılan deneyleri içermektedir.
Burada ufak bir ara vermemin sebebine gelelim. BioNTech firmasının açıkladığı MS aşısı ve Mersin Üniversitesi’nin ilaç çalışması bu iki aşamayı tamamlamış ve olumlu sonuç alındığı rapor edilmiştir.
Kısaca şu an insanlar üzerinde denenmemiş ve sadece klinik öncesi yapılan deneylerde olumlu sonuçlar alınmıştır. Bu sonuç güzel bir sonuç mu? Kesinlikle! Ama birazdan daha detaylı okuyacağınız aşamaları da başarıyla geçmesi lazım ki bu aşı veya ilaç MS hastaları tarafından genel kullanıma hazır hale gelsin.
Süre açısından açıklanan veriler:
- BioNTech firması 6 yıldır bu aşı üzerine çalıştığını açıklamıştır
- Mersin Üniversitesi 2 yıldır MS ilacı üzerine çalışmalar yaptığını açıklamıştır.
3. Klinik Araştırma
Klinik öncesi araştırmalar, bir ilacın güvenliğiyle ilgili temel soruları yanıtlarken, ilacın insan vücuduyla etkileşime girme yollarının araştırılmasının yerini tutmaz. “Klinik araştırma” ise insanlarda yapılan çalışmaları veya denemeleri ifade eder ve dört fazda yapılır.
Geliştiriciler klinik çalışmayı tasarlarken, farklı Klinik Araştırma Fazlarının her biri için hedeflerini belirlerler.
Büyütmek için üstüne tıklayınFaz 1 çalışması
Klinik öncesi yapılan çalışmalar bu fazda çok küçük bir grup sağlıklı gönüllü üzerinde birkaç aydan bir veya iki yıla kadar test edilir. Klinik deneyler kanseri veya nadir hastalıkları araştırıyorsa, Faz 1 çalışmasına sağlıklı gönüllüler yerine hastalığa sahip kişilerde eklenebilir. FDA verilerine göre bu çalışmaya 20 – 100 kişi dahil edilir.
Bu fazın ana amacı “güvenlilik” verisi elde etmektir. Faz 1 çalışması, yan etkiler, vücudun ilacı nasıl emdiği, dağıttığı ve ortadan kaldırdığı ve diğer ilaçlarla birlikte kullanımının güvenli olup olmadığı gibi birkaç farklı yoldan insanlar için güvenliğini belirler.
Faz 1 çalışmasının sonunda, eğer çalışma tedavisi ve uygulama yöntemi sağlıklı insanlarda güvenli görünüyorsa, geliştirme sürecinin bir sonraki aşamasına geçer (Faz 2).
FDA verilerine göre, ilaçların ortalama %70’i Faz 1’den Faz 2’ye geçebiliyor. Yani 20 potansiyel ilaçtan 14’ü Faz 2’ye geçmektedir.
Faz 2 çalışması
Bu çalışmanın amacı ilacın etkinliğinin hastalarda belirlenmesi, yan etki profilinin araştırılması ve doz-cevap verilerinin toplanmasıdır. Faz 2 çalışmasına hastalığa sahip 100 – 300 kişi dahil edilir ve çalışma birkaç aydan iki yıla kadar sürebilir.
Potansiyel bir tedavi araştırılırken geliştiriciler, hasta için ne kadar güvenli olduğunu belirlemek için çalışma tedavisinin hastalığın üzerinde ne kadar etkili olduğu konusunda yakından izlenir.
Ayrıca bu fazda en uygun ilaç uygulama yöntemi (tablet, kapsül, infüzyon, vb) de araştırılır.
Randomize çalışmalarda, araştırmacılar birkaç seçenek arasından en iyi seçeneği belirlemek isterler ve her hastayı belirli bir çalışma tedavisine rastgele atarlar ve sonuçları farklı çalışma tedavileri arasında karşılaştırırlar.
Çalışmalar ayrıca kör çalışma olabilir. Bu katılımcıların çalışma tedavisinin etkililiğini ve tarafsızlığını sağlamak için hangi çalışma muamelesini gördüklerini bilmedikleri anlamına gelir.
Bazı çalışmalar plasebo kontrollüdür, yani bazı katılımcıların araştırılan ilaç veya çalışma tedavisi değil, plasebo veya “şeker hapı” alacağı anlamına gelir.
Diğer çalışmalar aktif kontrollüdür, yani bazı katılımcılar mevcut hastalıkları için çalışma tedavisi alacaklardır.
Mevcut en iyi çalışma tedavisinin bulunmasını sağlamak için, Faz 2’deki klinik çalışmaların randomize, kör ve plasebo veya aktif kontrollü olması yaygındır.
Eğer Faz 2 çalışmasında etkinlik, güvenlik ve optimal dozu hakkında olumlu sonuçlar alınırsa, ilaç daha fazla katılımcıda daha da uzun süren Faz 3 çalışmasına geçebilir.
FDA verilerine göre, ilaçların ortalama %33’ü Faz 2’den Faz 3’e geçebiliyor.
Bir önceki hesaplamadan devam edersek:
- 20 Faz 1 çalışması yapılan potansiyel ilacın 14 tanesi Faz 2’ye geçiyor
- 14 Faz 2 çalışması yapılan potansiyel ilacın 4.62 (5 diyelim) tanesi Faz 3’e geçiyor
Bununla birlikte, çoğu klinik çalışma, Faz 2 çalışmasında başarısız olduğu bilinmektedir. Bunun sebebi üzerinde çalışılan tedavinin (potansiyel ilacın) hastalığa sahip kişilerde etkili olduğu gösteremediği içindir.
Faz 3 çalışması
Bu çalışma ürünün klinik etkinliğinin ve yan etkilerinin daha geniş bir hasta popülasyonunda değerlendirilmesidir. Hastalığa sahip olan 1000-3000 hasta gönüllü bu çalışmalarda yer alır. Çalışmalar genellikle çok merkezli, çok uluslu, randomize ve çift kör olarak planlanır. Genellikle iki veya daha fazla Faz 3 çalışması yapılır. Klinik çalışmaların bu fazının tamamlanması 1-4 yıl arası sürer. Bu fazın ana amacı “etkinliğin kanıtlanması ve yan etkilerin izlenmesidir”.
Faz 3 çalışmalarda yeterli veriler elde edildikten sonra ürünün ilaç olarak kullanılabilmesi için “onay” alınması gerekir. Bunun için Amerika Birleşik Devletleri’nde FDA’ya (Food and Drug Administration) “New Drug Application (NDA)” (Yeni İlaç Başvurusu) başvurusu yapılması gerekir. Benzer başvuru Avrupa Birliği için “European Medicines Agency (EMA)”e yapılır. Bunlar dışında ise her ülkenin yasal olarak sorumlu olan kuruluşuna gerekli başvuruyu yaparak onay alması gerekir.
Onay alınma süresi FDA’ya yapılan başvurularda ortalama 1,5 yıldır. Ürünün onayı alındıktan sonra ilaç olarak kullanımına başlanabilir. Türkiye’de ilaç başvuruları T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu’na yapılmaktadır.
FDA verilerine göre, ilaçların ortalama %25’i Faz 3’ten onay aşamasına geçebilmektedir.
Bir önceki hesaplamadan devam edersek:
- 20 Faz 1 çalışması yapılan potansiyel ilacın 14 tanesi Faz 2’ye geçiyor
- 14 Faz 2 çalışması yapılan potansiyel ilacın 4.62 (5 diyelim) tanesi Faz 3’e geçiyor
- 5 Faz 3 çalışması yapılan potansiyel ilacın 1.25’i tanesi onay aşamasına geçebiliyor
Faz 4 çalışması
Ürün ilaç olarak kullanılmaya başlandıktan sonra yapılan klinik çalışmalar Faz 4 çalışmalar olarak kabul edilir. Bunlara genel olarak “postmarketing surveillance” (pazarlama sonrası izleme) çalışmaları adı verilir. Bu çalışmalar genellikle binlerce gönüllü ile gerçekleştirilir ve uzun yıllar sürebilir. Bu çalışmaların ana amacı “uzun süreli güvenlilik” verilerinin toplanmasıdır. Klinik çalışmalar sırasında ortaya çıkmayan yan etkiler bu araştırmalar sırasında rapor edilebilir. Bunun yanı sıra; ilaçla veya kullanıldığı hastalık ve hasta grubu ile ilgili ekonomik çalışmalar ve yaşam kalitesi çalışmaları bu fazda uygulanabilir.
İlaç geliştirme süreci ilacın patent ömrü boyunca sürer. İlaç kullanıma girdikten sonra yeni endikasyonlarda kullanılması için yapılan çalışmalar Faz 3 çalışmaları olarak kabul edilir ve aynı kurallara uyularak yapılır. Yeni doz ve formülasyon geliştirilmesi de onaydan sonra araştırılabilir.
Sonuç olarak
Yukarıda yazılan örneklerden yola çıkarsak 20 çalışması yapılan potansiyel ilacın aslında sadece 1 tanesi onay almış bir ilaç olarak hastaların kullanımına sunulabilmektedir (tabi bu sadece istatistiksel bir değerlendirme).
Daha önce de belirttiğim gibi, klinik öncesi yapılan çalışmalarda alınan sonuçlar kesinlikle umut verici ve tedavilerin gelişimi açısından büyük önem taşımaktadır. Lakin yapılması gereken klinik araştırmaların boyutunu, sürelerini ve bir sonra ki faza geçiş oranlarını hesaba katarsak, klinik öncesi bir çalışma için “Multipl Skleroz hastalığının kesin tedavisi bulundu” demek doğru olmaz. Bu noktada klinik çalışmaların en kısa süre içerisinde başlayarak gerekli adımların atılması büyük önem taşır.
Bu yazının temel amacı ilaç gelişimi hakkında sizlere biraz daha detaylı bilgiler sunabilmektir. Umudumuzu yitirmeden klinik çalışmaların en kısa sürede başlamasını temenni ediyorum.
Ayrıca şunu da belirtmek isterim ki Multipl Skleroz tedavisi için şu an farklı fazlarda denemeleri yapılan farklı tedavi yöntemleri de bulunmaktadır. Bu çalışmaların güzel sonuçlarını dört gözle beklemekteyiz!
Emrah İ.
MSguncel.com kurucusu